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　　昨天，我突然发现论坛里新增很多替比夫定的帖子，都是转载的所谓的新闻来说明替比夫定的治疗作用效果的，似乎在辩白什么。对于这种大规模的灌水帖子我原来一般都是不看直接删除掉的，但这次涉及到乙肝治疗药以及著名的诺华制药企业，便多关注了一下。很快，就在国家食药监局找到一篇转自MHRA网站的文章（附1）,是欧洲药管局对替比夫定不良反应的警告。

　　慢性乙型肝炎是一种潜在的进展性致死性疾病，据世界卫生组织资料显示，乙肝已成为人类第九大死因，90%以上的肝硬化和肝癌由乙肝引起。中国是全世界感染乙肝病毒人数最多的国家，全世界3.5亿至4亿的慢性乙肝病毒携带者中有超过1/3的人在中国，约有1亿人呈乙肝表面抗原阳性，其中约有2～3千万人为慢性乙肝患者。目前，中国每年约有50多万人死于慢性乙型肝炎引发的肝脏损害和肝癌。我国也是最大的乙肝治疗药物市场，市场规模在2005年就超过了美国、法国、德国、意大利及西班牙市场的总和。随着乙肝诊断及药物治疗率的不断提高，到2010年，我国乙肝治疗药物市场价值将增长一倍。

　　目前，乙肝抗病毒治疗的常用方法有干扰素治疗、核苷类似物治疗、免疫调节剂治疗和其它治疗，其中核苷类似物治疗在临床实践中占有重要地位。临床排名前五位的乙肝抗病毒药物为阿德福韦酯、拉米夫定、恩替卡韦、双环醇和利巴韦林，除双环醇外，其余均为核苷类化合物。据了解，替比夫定（素比伏）是核苷类似物，于2007年2月14日被国家食品药品监督管理局（SFDA）批准用于治疗慢性乙型肝炎。早些时候，诺华宣布在中国启动为期一年的替比夫定IV期临床试验，将纳入全国约50个临床试验中心约2200位e抗原阳性或阴性的慢性乙肝患者。

　　由以上信息推断，很有可能替比夫定在某些环节上出现问题了，才不惜采用最为人鄙弃的发垃圾灌水贴的方式来为自己表白。由于本人并非医学专业出身，并不甚清楚这种药物的真实情况如何，只是谨慎提醒乙肝患者慎重选择使用此药。也希望有这方面的专家给一些更详细的解释说明。

　　附1

　　欧洲药管局：乙肝药替比夫定用引周围神经病变

      国家食品药品监督管理局 http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0389/29742.html

　　欧洲药品管理局（EMEA）发布信息，建议在诺华制药有限公司生产的乙肝治疗药替比夫定（telbivudine,商品名：Sebivo/素比伏）的说明书中加入新的警告，警示医生慢性乙型肝炎患者使用替比夫定存在发生周围神经病变的风险。

　　在欧盟，替比夫定用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基酸转移酶持续升高或肝脏组织学活动性病变和/或出现纤维化的肝功能代偿性成年慢性乙型肝炎患者。已有替比夫定单独治疗发生周围神经病变的报道。在一项临床研究中也观察到，每日用600mg替比夫定与180μg聚乙二醇干扰素α-2a联合治疗，每周一次，发生周围神经病变的风险增加。

　　经过对现有资料的评估，EMEA人用药品委员会建议在替比夫定的说明书中加入如下警告："已有使用替比夫定发生周围神经病变的病例报道。如果怀疑出现周围神经病变，应重新考虑治疗方案。已经观察到使用替比夫定与聚乙二醇干扰素α-2a联用周围神经病变增加的风险。其他干扰素与替比夫定联用是否也会增加该风险尚不能排除。此外，替比夫定与干扰素联用的益处目前还未确定。"

补注：英文原文http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/sebivo/6043908en.pdf

The European Medicines Agency's (EMEA) has issued a public statement on the risk of peripheral neuropathy with Sebivo (telbivudine). The statement is given below (direct from source):

The European Medicines Agency's (EMEA) Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) has recommended that new warnings be included in the product information for Sebivo (telbivudine), from Novartis Europharm Ltd. This warning is intended to inform doctors about the risk of peripheral neuropathy in patients with chronic hepatitis B who are being treated with Sebivo.

Doctors are advised to monitor patients carefully for signs of peripheral neuropathy and to reconsider treatment options if they suspect that a patient is developing peripheral neuropathy. Sebivo is indicated for the treatment of chronic hepatitis B in adult patients with compensated liver disease and evidence of viral replication, persistently elevated serum alanine aminotransferase (ALT) levels and histological evidence of active inflammation and/or fibrosis as monotherapy only.

Cases of peripheral neuropathy have been uncommonly reported in patients treated with telbivudine as monotherapy. In a clinical trial investigating the combination therapy of telbivudine 600 mg daily with pegylated interferon alfa-2a 180 mcg once weekly, an increased risk of peripheral neuropathy was observed.

The CHMP, after evaluating the available data, has recommended the inclusion of the following warning in the product information for Sebivo:

Peripheral neuropathy has been uncommonly reported in telbivudine-treated patients. If peripheral neuropathy is suspected, treatment with telbivudine should be reconsidered (see section 4.8).

An increased risk of peripheral neuropathy has been observed when telbivudine and pegylated interferon alfa-2a are co-administered (see section 4.5). Such increased risk cannot be excluded for other interferons alfa (pegylated or standard). Moreover, the benefit of this combination of telbivudine with interferon alfa (pegylated or standard) is not currently established.

　　附2 替比夫定药品说明书

　　【药品名称】

　　商品名：素比伏 通用名：替比夫定片

　　本品主要成份为替比夫定，其化学名为：1-（（2S,4R,5S）-4-羟基-5-羟甲基四氢呋喃-2-y1）-5-甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮；本品所含有效成份替比夫定为天然胸腺嘧啶脱氧核苷的自然L-对映体，是人工合成的胸腺嘧啶脱氧核苷类抗乙肝病毒HBV药物。

　　分子式：C10H14N2O5;分子量：242.23

　　【性 状】

　　素比伏（Sebivo）薄膜衣片每片含替比夫定600mg,本品为片剂，内容物为白色略带极微黄色的粉末，易溶于水（>20 mg/mL）,微溶于乙醇（0.7 mg/mL）和noctanol （0.1mg/mL）.本品其他非有效成分有：胶态二氧化硅、硬脂酸镁、微晶纤维素、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、二氧化钛、聚乙二醇、滑石粉和羟丙甲纤维素。

　　【药理毒理】

　　作用机制：替比夫定为天然胸腺嘧啶脱氧核苷的自然L型对应体，是人工合成的胸腺嘧啶脱氧核苷类抗乙肝病毒（HBV）DNA多聚酶药物。替比夫定在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物-腺苷，腺苷的细胞内半衰期是14小时。替比夫定5'-腺苷通过与HBV天然底物胸腺嘧啶的5'-腺苷竞争，从而抑制HBV DNA多聚酶的活性；通过整合到HBV DNA中造成乙肝病毒DNA链延长的终止，从而抑制乙肝病毒的复制。替比夫定同时抑制乙肝病毒DNA第一链和第二链的合成。替比夫定5'-腺苷浓度<=100um时不会抑制人体细胞DNA多聚酶，浓度<=10um时未观察到明显的细胞线粒体毒性。

　　抗病毒作用：在鸭乙型肝炎病毒感染的鸭肝细胞中和HBV病毒表达的人类肝细胞株2.2.15中观察替比夫定的抗病毒作用，结果为：替比夫定抑制50%病毒DNA复制的浓度（IC50）在两类细胞系统中为0.2um左右。在细胞培养中，替比夫定的抗病毒作用不被核苷类HIV逆转灵酶抑制剂（NRTIs）--去羟肌苷Didanosin和司他夫定抵抗，而与阿德福韦联用具有协同效果。替比夫定抗HIV-1病毒的作用低（EC50value>100um）,但不抵抗阿巴卡韦、去羟肌苷、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、泰诺福韦（Tenofovir）和齐多夫定。

　　耐药性：对一项三期全球登记试验（007 GLOBE study）中实际治疗（as-treated）的分析发现，接受替比夫定每天口阴600mg的患者52周后，血清中未发现可检测的HBV DNA的比例为59%（252/430）和89%（202/227）.第52周，接受替比夫定治疗的HbeAg阳性和HbeAg阴性患者血清中HBV DNA水平>=1000 copies/ml的比例分别为（34%）和19/227（8%）.基困型分析发现含有可扩增HBV病毒DNA而且治疗超过16周（>=16 weeks）的HbeAg阳性和HbeAg阴性患者中出现一个或多个氨基酸替换和病毒学衰退（rtM204I,rtL80I/V,rtA181T,rtL180M,rtL229W/V）的比例分别是49/103和12/12.在46例发生变异的患者中，其中的34例中rtM204I替换是最常发生的变异而且与病毒学批弹有关（>=1 log10超过最低点）.

　　交叉性耐药性：核苷类抗乙肝病毒（HBV）药物具有交叉耐药的特点。发生rtM204I变异或者rtL180M/rtM204V双变异的对拉米夫定耐药的HBV病毒对替比定抗病毒应答率（效果）降低超过1000倍。替比夫定对与rtM204V变异有关的拉米夫定耐药的病毒仍有效（效果降低1.2倍）,表现出中度的抗病毒活性。替比夫定对rtM204V变异的HBV病毒的作用还没有临床试验作参考。在细胞培养中，与阿德福韦酯耐药有关的rtA181V变异的病毒对替比夫定的敏感度减低3到5倍；与阿德福韦酯耐药有关的N236T变异的病毒对替比夫定仍然敏感。

　　【药代动力学】：

　　健康志愿者与慢性乙肝病人服用替比夫定的药代动力学相似。在服用1-4小时（中值为2小时）后，替比夫定最大血药浓度（Cmax）为3.69+-1.25um/ml（mean+-SD）,低谷血药浓度（Crtough）为0.2-0.3um/mL.每天一次600mg,连续给药5-7天后达到稳态浓度，药物半衰期为15小时。单剂600mg服用时，食物（高脂肪）、高能量不影响替比夫定的药代动力学。体外试验表明替比夫定与人血浆蛋白结合率低（3.3%）口服后，替比夫定在血液中被血浆和血细胞分开，并迅速在周围组织中分布。替比夫定对任何一种下列常见的人体CYP450酶都无抑制作用：CYP1A2,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6和CYP3A4.替比夫定不是这些酶的作用底物。替比夫定通过被动扩散的方式以原药的形式通过肾脏排出，因为肾脏分泌是替比夫定清除的最主导途径，所以中重度肾功能不全者或正进行血液透析相应调整剂量和服用方法。

　　【药物相互作用】：

　　替比夫定通过肾小球滤过和肾小管被动扩散的方式经肾脏排泄，故与其它经肾小管分泌的药物发生相互作用的可能性很小。替比夫定与其它经肾小管分泌的药物或改变肾小管分泌功能的药物合用可能增加替比夫定或合用药物的血清浓度。

　　【适应症】：

　　本品适用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基酸转移酶（ATL或AST）持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙性乙型肝炎患者。

　　【用法和用量】：

　　患者必须在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下使用本品。成人和青少年（>=16岁）本品的推荐剂量为每日1次，每次600mg ,饭前或饭后口服均可。治疗的最佳疗程尚未确定。勿超过推荐剂量使用。肾功能损伤且肌酐清除率>=50ml/min患者，按照推荐剂量和用法服用即可；肾功能损伤且肌酐清除率<50ml/min患者包括进行血液透析终末期肾病（ESRD）患者，应在医生的指导下调整剂量和用法。终末期肾病（ESRD）患者服用本品应在血液透析完后进行。肝功能损伤患者，无需改变推荐剂量和用法。服用本品期间，应当定期监测乙型肝炎生化指标，病毒学指标和血清标志物，至少每6个月1次。

　　【儿童用药】

　　替比夫定在16岁以下患者中的疗效和安全性尚未明确。本品不宜于儿童和青少年。

　　【老年患者用药】

　　替比夫定在65岁以上老年患者中的疗效和安全性尚未明确。考虑到老年人由于各种并发症造成的肾功能损伤，在使用本品时，应监测患者的肾功能并相应调整药物的剂量和用法。

　　【不良反应】

　　国外临床研究中常见不良反应为虚弱，头痛、腹痛、恶心、（胃肠）气胀、腹泻和消化不良。本品可能造成患者CK值升高，部分患者有横纹肌溶解倾向，偶见重症肌无力。

　　注意事项

　　1.病人停止乙肝治疗会发生肝炎急性加重，包括停止使用替比夫定。因此，停止乙肝治疗的病人应密功监测肝功能，若必要，应重新进行抗乙肝治疗。

　　2.对于肾功能障碍或潜在肾功能障碍风险的病人，使用替比夫定慢性治疗会导致肾毒性。这些病人应密功监测肾功能并适应调整剂量。

　　3.单用核苷类似物或合用其它抗逆转录病毒药物会导致乳酸性酸中毒和严重的伴有脂肪变性的肝肿大，包括致命事件。

　　4.国为对发育中的人类胚胎的危险性尚不明确，所以建议用替比夫定治疗的育龄妇女要采取有效的避孕措施。

　　【禁忌症】

　　本品禁止用于己证实对替比夫定及本品的其他任何成分过敏的病人。

　　【贮藏】：阴凉处（15-30）、密封保存。

　　包装：7片*600mg/盒

　　【批准文号】：国药准字H20070028

　　【生产企业】：诺华制药

　　替比夫定（素比伏）是由诺华公司研制的新一代乙肝抗病毒药物，于2007年4月8日正式在中国上市。它能选择性作用于乙肝病毒的DNA聚合酶，强效快速抑制病毒复制，恢复ALT的正常水平。临床试验结果表明，替比夫定治疗慢性乙肝疗效明显优于拉米夫定。

　　【抗病毒作用】快速强效抑制病毒，优于拉米夫定及阿德福韦酯；

　　【血清转换率】是所有核苷类药物中最高的，2年达到36%;

　　【安 全 性】临床试验未发现致癌、致畸及遗传毒性，妊娠B级药物；

　　【用法用量】 口服，每天一次，每次一片。

　　【适 应 症】用于有病毒复制证据及有血清转氨酶（ALT或AST）持续升高或有肝组织活动性病变证据的慢性乙型肝炎成年患者。